SEPTEMBER 2018

GEEN LEVEN ZONDER (CEL)DOOD


@Bart Van Leuven, Concept: Kris Demey
   

‘De dood’ was gedurende lange tijd niet het meest geliefkoosde onderzoeksthema van biologen. Zoals de naam zegt zijn biologen vooral geïnteresseerd in het leven. Leven en levensprocessen werden beschouwd als gestructureerd, geprogrammeerd en gestuurd door de genen, terwijl de dood werd geïnterpreteerd als afwezigheid van programma en controle, waarin genen dus geen belangrijke rol konden spelen. Biologen zagen de dood eerder als iets passief, het uit elkaar vallen door de afwezigheid van cruciale overlevingsfuncties. Sedert begin van de jaren 1990 heeft een ware paradigmaverschuiving plaatsgevonden over de wijze waarop biologen denken over dood op kleine schaal, namelijk de dood van de cel of ook celdood genoemd. Het blijkt nu dat de celdood een heel actief proces is waarin verschillende genen samenwerken en een soort celdoodprogramma vormen.

 

DOOD OF LEVEN, RECYCLAGE en REGENERATIE: DE DRIEVULDIGHEID BELANGRIJK IN GEZONDHEID EN ZIEKTE

 
Peter Vandenabbeele
   

Eén van de meest bestudeerde celdoodprogramma’s is apoptosis. De juiste balans tussen apoptosis en celoverleving is cruciaal bij de ontwikkeling van alle meercellige levende wezens, maar ook bij de bescherming van organismen tegen infecties. Te weinig celdood of een te weinig gevoelig afgesteld celdoodprogramma ligt aan de basis van het ontstaan van kanker en van therapeutische resistentie. Teveel celdood of een te gevoelig afgesteld celdood programma daarentegen kan degeneratieve ziektes bevorderen of kan leiden tot zware ontstekingsziektes zoals rheumatoïde arthritis, inflammatoir darmlijden of psoriasis. Celdood speelt ook een paradoxale rol bij veroudering en regeneratieprocessen. In dit artikel wil ik kort de nieuwe fundamentele inzichten uitleggen over de samenhang tussen celdood, recyclage en regeneratie in gezondheid en ziekte.

HET GROTE VERHAAL ACHTER WETENSCHAPPELIJKE BEVINDINGEN

Wetenschap en kunst hebben heel wat overeenkomsten. Wanneer we naar het Lam Gods kijken, zien we mits de nodige kennis en inzichten dat het schilderij rond een centrale idee is opgebouwd namelijk de Drievuldigheid van God de Vader, de Heilige Geest en het Lam Gods (de Zoon). Ook in de veelheid van wetenschappelijke resultaten proberen wij een centraal gegeven te ontwaren. In dit artikel zal ik proberen een andere drievuldigheid te definiëren, deze tussen celdood, recyclage en regeneratie.

Het ritme van de seizoenen illustreert de opeenvolging van leven, verval en dood in een continue cyclus. Bladeren vallen van de bomen, organismen sterven, rotten weg door schimmels en bacteriën, worden afgebroken tot eenvoudige chemische verbindingen, die opnieuw door andere levende wezens worden verwerkt en gebruikt bij de opbouw van levende materie. Op deze manier is alle leven op aarde met elkaar verbonden in een voortdurende stroom van atomen en moleculen. Als wij honger hebben eten we planten en dieren op waarbij we de bouwstoffen verbranden tot CO2 en water dankzij de zuurstof die afkomstig is van de planten. Deze stroom van moleculen en atomen doorheen het leven is enkel mogelijk door het sterven en opname van gestorven materiaal van levende wezens door andere levende wezens. Geen leven zonder dood. Alle levende wezens delen uiteindelijk atomen en moleculen met elkaar in een continue stroom van materie, een prachtige concrete illustratie van het filosofische principe van Panta rhei geformuleerd door Heraclitus (-535-475) dat beschrijft hoe alles in een voortdurende stroom van verandering is.

CELDOOD IN ONSZELF … ELKE SECONDE STERVEN 1 MILJOEN CELLEN IN ONS LICHAAM

Deze stroom van moleculen gebeurt ook in onszelf. Een gemiddeld volwassen menselijk lichaam is opgebouwd uit ongeveer 50.000 miljard cellen. Lange tijd werd gedacht dat het verdwijnen of sterven van onze cellen gewoon het resultaat was van accidenten en beschadigingen, wat leidt tot verslijten en verouderen. Nu weten wij dat in elke cel een actief celdoodprogramma aanwezig is dat ervoor zorgt dat de cel indien nodig binnen enkele uren afsterft. Dit aanwezige celdoodprogramma wordt onderdrukt doordat cellen functioneren in een sociale context en voortdurend overlevingssignalen ontvangen van andere cellen. Dit systeem van onderlinge afhankelijkheid zorgt ervoor dat cellen die zich ergens ‘op de verkeerde plaats of het verkeerde moment’ bevinden automatisch worden uitgeschakeld door het celdoodprogramma. De juiste balans tussen celdood en celgroei is cruciaal voor de ontwikkeling van embryo’s, maar ook voor het in stand houden van een volwassen lichaam. Celdood is belangrijk voor de juist lengte van onze ledematen, voor het vormen van onze vingers, voor de juiste verbindingen in onze hersenen, de bepaling van ons geslacht, de vervanging van onze huid en van ons darmoppervlak. Celdood is ook cruciaal om ons afweersysteem op de juiste manier te laten reageren tegen indringers en niet tegen onszelf. Celdood zorgt ervoor dat kankercellen die voortdurend ontstaan, onmiddellijk worden uitgeschakeld. Celdood is ook belangrijk bij de uitschakeling van viraal geïnfecteerde, beschadigde en de vervanging van verouderde cellen. Dus er is geen leven zonder celdood.

Onder gezonde omstandigheden sterven in ons lichaam per seconde ongeveer 1 miljoen cellen af, ofwel 100 miljard cellen per dag, 50000 miljard of 50 kg cellen per jaar, of 5000 kg dode cellen over een gans leven. Gelukkig wordt afsterven van cellen in balans gehouden door compenserende celgroei. Zo niet zouden we na een jaar verdwenen zijn. Nog interessanter, van de 100 miljard cellen die dagelijks doodgaan in ons lichaam gaat bijna niets verloren. Inderdaad vooraleer cellen doodgaan produceren zij ‘vind mij’ signalen onder de vorm van dood-geassocieerde moleculaire patronen (DAMPs), cytokines en chemokines, en drukken zij ‘eet mij’-moleculen uit aan het celoppervlak zoals bepaalde fosfolipiden (fosfatidylserine). Daardoor worden de cellen door naburige cellen en immuuncellen gevonden, herkend en opgegeten onder andere door macrofagen of de ‘grote eters’, een bepaalde soort witte bloedcellen. Dit proces van herkennen en opeten van cellen zorgt voor een mooie recyclage waarbij de dode cellen worden opgeruimd en worden afgebroken tot essentiële bouwstenen die opnieuw kunnen worden gebruikt.

Recent onderzoek toont aan dat het proces van celdood zelfs nodig is om tot regeneratie te komen. Dode cellen scheiden factoren af die het herstel bevorderen. Dit werd mooi aangetoond bij het onthoofden van een waterpoliep of bij de regeneratie van een poot bij een salamander. De ‘kop’ van de zoetwaterpoliep of de poot van de salamander groeit slechts opnieuw door signalen die door stervende cellen worden afgescheiden. Dezelfde principes werden aangetoond bij schade in hart, lever en darmen. Dit betekent dat in ons lichaam via celdood, recyclage door fagocytose en regeneratie voortdurend renovatiewerken bezig zijn. Je kan het vergelijken met de aanblik van 1000-jaar oude Japanse tempels.

Door een proces van voortdurende recyclage en regeneratie blijven zij intact over de eeuwen heen, in tegenstelling tot de prachtige ruïnes van middeleeuwse kastelen die geen recyclage of regeneratie meer ondergaan en enkel verval vertonen. Op een gelijkaardige wijze is de drievuldigheid van celdood, recyclage door fagocytose en regeneratie cruciaal om ons lichaam jong en fit te houden.

EEN WORMPJE VAN 1 MM LEERDE ONS DE BASIS VAN HET APOPTOTISCH CELDOODPROGRAMMA

Veel van de huidige gedetailleerde kennis over celdood en het opeten van dode cellen werd opgehelderd door de studie van Caenorhabditis elegans. Het elegante wormpje van 1 mm behoort tot de familie van de nematoden of aaltjes. Het wormpje kan wel klein zijn maar is ook zeer complex, het bevat wel 19000 genen, terwijl wij grote, slimme mensen het moeten doen met ongeveer 23000 genen. Het interessante aan C. elegans is dat bij de ontwikkeling van dit wormpje exact 1090 cellen worden gevormd waarvan er exact 131, niet 132 of niet 133, neen, exact 131 cellen sterven door apoptosis op een welbepaalde plaats in het lichaam van de worm en op een bepaalde tijdstip in de ontwikkeling gedurende drie dagen. Wat zit achter dit patroon van celdood in de ruimte en de tijd van de ontwikkeling van het wormpje? 25 jaar onderzoek tussen 1970 en 1995 toonde aan dat er 13 genen belangrijk zijn bij celdood en het opeten van dode cellen. Dit onderzoek werd bekroond met de Nobelprijs Geneeskunde in 2002. Na dit baanbrekend werk in C. elegans begon de grote zoektocht naar geprogrammeerde celdood in muizen en in onszelf. In 1972 waren er drie artikels over apoptosis, tien in 1980, honderd in 1990, 10.000 in 2000 en 24.627 in 2016 of één artikel over apoptosis elke 21 minuten op dit moment. Het illustreert hoe schijnbaar banaal basisonderzoek in een wormpje kan leiden tot een compleet nieuw onderzoeksdomein met verregaande biomedische implicaties. Ik wil daarom een sterk pleidooi houden voor het belang van basisonderzoek over fundamentele schijnbaar esoterische vragen zoals ‘hoe sterven 131 cellen af in een klein wormpje?’ Twintig jaar onderzoek sinds midden de jaren 90 heeft aangetoond dat apoptosis voorkomt in alle dierlijke systemen bij waterpoliepen, wormen, insecten, vissen en zoogdieren. Zoals het altijd gaat in fundamentele wetenschap, zijn nieuwe bevindingen de voorbode van nog meer vragen en ontdekkingen.

MEER DAN ÉÉN MANIER VAN DOODGAAN … TALRIJKE DOELWITTEN VOOR THERAPIE

De laatste 10 jaar werd duidelijk dat er niet één, maar talrijke celdoodprogramma’s bestaan. Naast de propere manier van doodgaan door apoptosis, waarbij de dode cel wordt verpakt zonder dat de inhoud vrijkomt waarna zij wordt opgeruimd door fagocytose, bestaat er ook een meer explosieve manier van doodgaan door cellen waarbij de plasmamembraan door porie-vormende moleculen permeabel wordt en waarbij de inhoud wordt vrijgesteld. Dit leidt tot sterke ontstekingsreacties. Deze explosieve manier van celdood wordt necrosis genoemd.

De laatste jaren is duidelijk geworden dat er verschillende manieren van necrosis bestaan met elk een eigen genetisch programma, zoals necroptosis, ferroptosis en pyroptosis. Deze necrotische celdoodprogramma’s spelen een belangrijke rol bij de bescherming tegen virussen en bacteriën, maar ook in ontstekings- en beschadigingsziektes.

Waarom er zoveel verschillende celdoodprogramma’s bestaan is niet meteen duidelijk. Maar het is zo dat in de strijd van organismen tegen virussen en bacteriën cellen moeten beschikken over een arsenaal aan celdoodprogramma’s om geïnfecteerde cellen efficiënt uit te schakelen of zichtbaar te maken voor ons immuunsysteem. Hetzelfde geldt voor de uitschakeling van kankercellen. Inderdaad, het bestaan van verschillende celdoodprogramma’s zorgt ervoor dat wanneer in kankercellen bepaalde celdoodprogramma’s zijn uitgeschakeld door mutaties, er nog steeds alternatieven kunnen worden geactiveerd om kankercellen te elimineren. Bepaalde celdoodprogramma’s (bijvoorbeeld necroptosis in plaats van apoptosis) in kankercellen leiden tot een sterker immuunantwoord tegen deze kankercellen.

U zult zich afvragen, waartoe dient dit onderzoek naar celdood en fagocytose in wormen, gisten, fruitvliegjes en muizen? Ten eerste, puur voor de schoonheid van de kennis. Ten tweede, wordt het ook meer en meer duidelijk dat celdood en fagocytose betrokken zijn in zeer veel ziekteprocessen. Ofwel is een ziekte te wijten aan teveel celdood, ofwel is er te weinig celdood. Ziektes met teveel celdood zijn bijvoorbeeld neurodegeneratieve ziektes te wijten aan het afsterven van neuronen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson, ALS en MS. Ook bij hartinfarcten, beroertes en orgaantransplantaties komt teveel celdood voor. Heel wat chronische ontstekingsziektes zoals rheumatoïde arthritis, de ziekte van Crohn en type II diabetes hebben ook een belangrijke component van te gevoelig afgestelde celdoodprogramma’s. In al die gevallen wensen wij celdoodprocessen zoals necroptosis en ferroptosis te blokkeren via bepaalde medicatie.

Naast ziektes met teveel celdood zijn er ook ziektes te wijten aan te weinig celdood. We weten nu dat kanker niet alleen een ziekte is van ongecontroleerd groei van cellen, maar ook van te weinig celdood. In het geval van kankertherapie willen wij resterende celdoodprogramma’s activeren zodat kankercellen meer gevoelig worden aan chemotherapeutica of bestraling.

DE ANDERE KANT VAN CELDOOD: RECYCLAGE EN REGENERATIE

Er zijn enerzijds de dode cellen, maar anderzijds zijn er ook de recyclageprocessen. We zagen al hoe dode cellen worden herkend, opgegeten en gerecycleerd door fagocytose via onder andere macrofagen. Maar ook binnenin de cel grijpen voortdurend recyclageprocessen en opkuisprogramma’s plaats. Dit proces heet autofagie, letterlijk zichzelf opeten van binnenuit. In de cel worden beschadigde organellen herkend, opgeruimd en afgebroken in de lysosomen. Dit proces werd ontdekt en ontrafeld in gisten en leidde tot de Nobelprijs voor Geneeskunde in 2016. De rol van lysosomen in recyclage werd het eerst beschreven door een Belg, Christian De Duve. Hij kreeg de Nobelprijs Geneeskunde in 1973. Het belang van autofagie wordt mooi geïllustreerd bij het opruimen van beschadigde mitochondriën in onze cellen. Het opruimen van beschadigde mitochondriën wordt mitofagie genoemd.

Mitochondriën zijn de energiecentrales van onze cellen. Zij zorgen voor de productie van ATP, de molecule die door alle levende wezen wordt gebruikt als energieleverancier om biochemische reacties en biologische arbeid mogelijk te maken. Wij verslinden dagelijks enorme hoeveelheden ATP, ongeveer 50 kg per dag als we niets doen, maar 300 kg per dag als we Parijs-Roubaix rijden. Mitofagie verwijdert beschadigde energiecentrales, waardoor geen elektronen lekken die kunnen leiden tot vorming van schadelijke zuurstofradicalen. Autofagie en mitofagie zijn dus ontzettend belangrijk voor de recyclage en kwaliteitscontrole in onze cellen. Wanneer we één dag zouden vasten gaan de cellen in ons lichaam over naar autofagie waardoor essentiële bouwstenen worden opgebouwd. Periodes van vasten en verhoogde autofagie leiden tot langer leven bij gisten, wormen en fruitvliegen. Autofagie houdt de cellen jong en fit.

Onderzoekers proberen nu stoffen te vinden die autofagie kunnen stimuleren zonder de noodzaak te moeten vasten. Dit lijkt mij een ultieme droom. Er zijn al interessante producten geïdentificeerd die autofagie verhogen. De combinatie van spermidine, een polyamine dat veel aanwezig is groene pepers, peren, sperma en pompelmoes, samen met resveratrol, een anti-oxidans in rode wijn, zorgt voor verhoogde autofagie en langleven in gist, C. elegans en de fruitvlieg. Rode wijn bevat inderdaad resveratrol, maar de hoeveelheid die we zouden moeten drinken om voldoende actief product binnen te krijgen zal weer andere problemen opleveren. 120 flessen per dag lijkt mij niet een goede strategie voor een gezond leven.

Maar zelfs met de celdoodprogramma’s en opkuisprogramma’s zijn we geen eeuwig leven beschoren. Op het einde van ons leven functioneren de drievuldigheid van celdood, recyclage en regeneratie minder goed. We krijgen meer en meer senescente (verouderde) cellen die niet doodgaan, niet recycleren en geen aanleiding geven tot regeneratie. De aftakeling is een feit. Op deze manier ben ik op het eind gekomen van mijn verhaal over dood en leven in onszelf. De inzichten die we verkregen vanuit fundamenteel niet-toegepast onderzoek in een klein wormpje hebben onze visie op de rol van celdood en fagocytose in ziekte en gezondheid grondig veranderd.

De gedetailleerde moleculaire inzichten door niet-klinisch basisonderzoek in processen zoals celdood (apoptosis, necroptosis, ferroptosis, pyroptosis), autofagie, mitofagie, fagocytosis dragen bij tot een meer gerichte context om preklinisch en klinisch onderzoek te verrichten. In die zin hebben we echt nood aan integratie tussen fundamenteel en meer toegepast onderzoek in gemengde onderzoeksgroepen waarin verschillende types van onderzoekers met elkaar in contact komen en samen de brug maken tussen basis- en translationeel of klinisch onderzoek.

Ten slotte illustreert het bovenstaande verhaal nogmaals de verbondenheid tussen de mens en het minuscule wormpje, zoals verwoord door Friedrich Nietzsche in zijn boek Also sprach Zarazustra: ‘Ihr habt den Weg vom Wurme zum Menschen gemacht, und vieles ist in euch noch Wurm’.

Over de auteur:
Prof.dr. Peter Vandenabbeele, moleculair bioloog verbonden aan de UGent en het VIB, leverde baanbrekend onderzoek naar dit proces van celdood. Hij werd in 2015 bekroond met de prestigieuze 5-jaarlijkse FWO Excellentieprijs en is houder van de prestigieuze Methusalem beurs. Zijn inzichten hebben immers de weg geopend naar nieuwe behandelingen van allerlei ziektes. En dat allemaal dankzij een kleine worm.

 
 
Wil je de papieren versie van De Geus thuis ontvangen? klik hier voor meer informatie.